学家发表在绿皮杂志Radiotherapy and Oncology上的一篇综述从临床挑战，潜在获益和实施途径综合论述了磁共振成像(MRI)引导质子治疗的临床获益。本综述侧重于MRI引导的质子治疗的临床方面，表明MRI引导的质子治疗结合了最佳的癌症靶向与出色的成像。具有大量肿瘤运动和正常器官运动的肿瘤部位将从中获益。通过安全剂量递增或生物适应，质子治疗将会提供新的选择，还更新了水平和垂直MRI引导的质子治疗系统的设计和束流建模，以及临床实施的路线图。
MRI引导质子治疗改善剂量递增
局部晚期胃肠道肿瘤难以使用光子放射治疗，并且在质子治疗同样具有难度，主要是由于肿瘤运动和邻近关键正常器官(如十二指肠和小肠)，会影响剂量的安全提升。在胰腺癌中，光子放疗的生存率仍然很低，局部晚期无法手术的癌症患者5年生存率仅为10%。对于无法接受最大放射剂量的腹部SABR患者，降低生物等效剂量(BED)已证明会影响局部控制和生存率。靠近关键结构(如临近支气管树、大血管和心脏)的超中央型肺肿瘤患者常常因存在高毒性风险不适合SABR。
在MRI引导下，改进对分次间和分次内肿瘤的监测并结合正常器官变化，综合优越的质子剂量特性，可实现针对腹部(肝脏、胰腺、肾上腺)和中央型肺癌的安全精准的剂量递增质子治疗。将增加选择剂量递增质子治疗的腹部或中央型肺部(原发性或寡转移性)肿瘤患者数。MRI-Linac的经验表明，增加MRI引导可以在腹部癌症中实现安全剂量递增，并具有出色的早期临床治疗结果。腹部SABR显示，MRI引导自适应放射治疗可提高肿瘤覆盖率或避免由于解剖变化而导致的正常器官辐射过量。腹部SABR主要用于治疗原发性或寡转移性腹部癌症。研究表明，对于原发或寡转移腹部癌症，MRI引导可实现20%的剂量递增，提高65%的肿瘤覆盖率，并改善75%的正常器官过量。患者接受瘤床部位100~150 Gy的治疗，在15个月的中位随访中，没有局部进展，也没有3+级毒性。在一项胰腺癌研究中，MRI引导自适应放射治疗的剂量递增带来了生存获益(剂量>70 Gy vs <70 Gy的2年生存率为49% vs 30%)，且分级2+毒性仍然很低。同样，在高危肺癌患者(中央型、既往胸部放疗或间质性肺病史)的临床结果表明，MRI引导的立体定向自适应放疗已证明能够通过增加剂量或重新优化计划提高靶区覆盖率，同时正常组织保持低水平的3+级毒性。93%的高危肺癌患者接受了瘤床部位≥100 Gy的治疗。
MRI引导质子治疗还可以为常见癌症(如乳腺癌)创造新的放射治疗选择。MRI-Linac放射治疗已经表明，MRI引导可在术前以单次消融剂量治疗乳腺癌，病理完全缓解率超过40%。MRI引导质子治疗不仅可以对部分乳腺放射治疗进行图像引导，而且还可以降低心脏毒性。乳腺肿瘤的图像引导对精准定位至关重要，对于标准X射线成像来说，乳腺图像引导具有挑战性。
功能性MRI引导质子治疗用于评估肿瘤生物学和靶向肿瘤异质性
癌症的特点是生物异质性(例如细胞结构、血管形成和氧化带来的变化)，这使得癌症对常规放射治疗容易产生耐药。用更高剂量的辐射靶向放射抵抗区域(例如乏氧)可增加肿瘤局部控制的机会。目前，X射线无法捕捉肿瘤生物异质性。虽然调强放射治疗(IMRT)和容积调强放射治疗计划可以在一定程度上增加靶区的照射剂量，且不会增加健康组织的照射剂量，但精确地提高乏氧肿瘤亚区域的有效剂量仍然是一个挑战。尽管IMRT可以在1cm3的小体积上实现剂量调节，但空间分辨率还是不够，无法应对肿瘤乏氧亚区域的局部变化调节剂量。使用IMRT可实现的剂量递增方案仍然受控于正常器官的剂量限制，因此不足以抵消乏氧诱导的放射抵抗。
功能性MRI引导质子治疗可能适合靶向肿瘤异质性，因为它结合了MRI评估和显像生物异质性的能力以及卓越的质子剂量沉积特性，允许向生物放射抵抗肿瘤区域提供更高的放射治疗剂量，同时能限制周围健康组织的剂量。质子治疗能够提供分辨率范围为3.5~6.0 mm3的照射剂量，这比IMRT可实现的分辨率更高，使得IMPT更适合将剂量准确增加到放射抵抗亚区域。质子治疗布拉格峰可选择性地将剂量增加到耐药性肿瘤亚区域，使其达到比IMRT高得多的水平，同时避开正常组织。与光子相比，质子治疗具有更高的相对生物有效性，可以增加布拉格峰远端部分的释放。功能MRI允许以高达1 mm的分辨率对肿瘤生理异质性进行成像。例如，扩散加权成像与细胞结构相关，R2*成像与乏氧有关，以及动态对比度增强成像与灌注有关。这些技术对肿瘤生理异质性和放射抵抗因素有充分的了解，可用于预测治疗反应、个性化治疗和指导剂量递增。
MRI引导需要克服现有的挑战，肿瘤往往被视为一个统一静态整体而忘记它的异质性动态肿瘤微环境。MRI全肿瘤“虚拟活检”为自适应生物靶向用于克服放射抵抗创造了新机会。尽管离线MRI可对生物异质性进行个性化治疗，但除了空间异质性外，还可能存在时间异质性，特别是在氧化方面，来自集成系统的MRI引导能适应治疗中的异质性。结合MRI对肿瘤异质性的成像能力，以及更高的生物有效性和质子向靶区递送剂量的效率，功能性MRI引导的生物自适应质子治疗可能是靶向癌症异质性的下一个前沿发展方向。
