9月12日发表在《Cancer Cell》杂志上的新疗法将KRAS蛋白的突变版本拉到癌细胞表面，在那里，药物-KRAS复合物起到“吃掉我”的作用。然后，免疫疗法可以诱导免疫系统有效地清除所有带有这种标记的细胞。

“免疫系统已经有能力识别突变的KRAS，但它通常不能很好地发现它。当我们把这个标记放在蛋白质上时，免疫系统就容易多了，”加州大学旧金山分校的化学家、霍华德·休斯医学研究所研究员Kevan Shokat博士说，他帮助领导了这项新工作。

在大约四分之一的肿瘤中发现KRAS突变，使其成为癌症中最常见的基因突变之一。变异的KRAS也是sotorasib的靶点，美国食品和药物管理局(FDA)已初步批准sotorasib用于肺癌，两种方法最终可能会很好地结合。

“有一个利用免疫系统的新策略，我们可以结合靶向KRAS药物，这是令人兴奋的，”Charles Craik博士说，他是该研究的主要作者和加州大学旧金山分校的药物化学教授。“我们怀疑这可能会给癌症患者带来更深、更长的反应。”

把癌症标志物翻出来

免疫系统通常能够识别外来细胞，因为它们的表面会伸出不同寻常的蛋白质。但对于癌细胞来说，在它们的外部很少发现独特的蛋白质。相反，大多数区分肿瘤细胞和健康细胞的蛋白质都在细胞内部，免疫系统无法检测到它们。

多年来，KRAS——尽管它在癌症中非常常见——被认为是不可治愈的。KRAS的突变版本驱动着肿瘤细胞的生长，它在细胞内部起作用。它通常只有一个很小的变化，使其与正常的KRAS相区别，并且在其结构上没有一个容易被药物结合的可见点。但近几十年来，Shokat对这种蛋白质进行了详细的分析，并在突变的KRAS中发现了一个药物可以阻断的隐藏口袋。他的工作有助于sotorasib的发展和批准。

然而，Sotorasib并不能帮助所有KRAS突变的患者，它缩小的一些肿瘤会产生抗药性，并重新开始生长。Shokat、Craik和他们的同事想知道是否有另一种针对KRAS的方法。

在这项新研究中，研究团队表明，当ARS1620(一种类似于sotorasib的KRAS靶向药物)与突变的KRAS结合时，它不仅会阻止KRAS影响肿瘤生长。它还诱导细胞将ARS1620-KRAS复合物识别为外来分子。

Craik说:“这种突变的蛋白质通常不为人知，因为它与健康的蛋白质非常相似。但当你把这种药物附着在它上面时，它马上就会被发现。”

这意味着细胞处理蛋白质并将其转移到细胞表面，作为向免疫系统发送的信号。曾经隐藏在肿瘤细胞内部的KRAS现在显示为肿瘤细胞外部的“吃掉我”标志。

一个有前途的免疫疗法

随着突变的KRAS从细胞内转移到细胞外，UCSF团队接下来能够筛选数十亿个人类抗体库，以识别那些现在可以识别KRAS标志的抗体。研究人员通过对分离的蛋白质和人类细胞的研究表明，他们发现的最有希望的抗体可以与药物ARS1620以及ARS1620- KRAS复合物紧密结合。

然后，研究小组围绕这种抗体设计了一种免疫疗法，诱导免疫系统的T细胞识别KRAS标志，并摧毁目标细胞。他们发现，这种新的免疫疗法可以杀死含有突变KRAS并接受ARS1620治疗的肿瘤细胞，包括那些已经对ARS1620产生耐药性的细胞。

Shokat说:“我们在这里展示的是原理证明，我们的策略可以杀死对当前药物有耐药性的细胞。”在临床应用这种疗法之前，还需要在动物和人类身上进行更多的研究。研究人员说，这种新方法不仅为KRAS突变癌症的联合治疗铺平了道路，也为其他类似的靶向药物与免疫疗法的配对铺平了道路。“这是一种平台技术，”Craik说。“我们希望寻找其他目标，这些目标可能也会将分子移动到细胞表面，使它们适应免疫治疗。”