据医学博士Jones T. Nauseef的介绍，225Ac-J591，一种α-发射体抗体-药物偶联物是PSMA靶向治疗，正在取得进展。最近完成了一项针对mCRPC患者的I期剂量递增研究，该研究正在进入II期阶段。

“有几种不同的靶向PSMA的方法。一种是用小分子配体，另一种是单克隆抗体。J591是我们的单克隆抗体，它对表达PSMA的细胞有很好的靶向作用，并有助于细胞内化。这种单克隆抗体将贯穿全身，并携带锕225，这是一种强效放射性核素。威尔康奈尔医学院血液学和医学肿瘤科医学助理教授、纽约长老会医院助理主治医师Nauseef在接受靶向肿瘤采访时解释：“随着抗体到达您希望它去的地方，它将携带有效载荷，即放射性核素。

225Ac-J591的I期研究中包括的24名mCRPC患者的结果显示，225Ac-J59l的单次分级循环给药几乎不会导致高级别不良事件。此外，该药物在前列腺特异性抗原下降和循环肿瘤(ct)DNA变化方面表现出初步疗效。

在采访中，Nauseef讨论了225Ac-J591是如何实现细胞凋亡的，以及他在美国癌症研究协会(AACR)2023年度会议上提出的第一阶段研发现。

Nauseef:前列腺癌的治疗，特别是转移性去势抵抗性前列腺癌，在25年里发生了很大的变化。许多领域的药物都获得了批准，包括AR抑制剂、紫杉烷类抗肿瘤药物、靶向治疗等。最近，随着177 Lu- PSAM-617的批准，靶向放疗已经在前列腺癌中得到应用。这是因为PSMA是一个非常好的靶标。几乎所有这些都是在前列腺细胞或前列腺癌症细胞上。虽然生理空间中也有一些，但除此之外，它是一个很好的靶标。现在被批准的药物已经取得了一些真正的成功。

关于225Ac-J591以及使用它治疗mCRPC患者的基本原理，你能说些什么?

有几种不同的方法来靶向PSMA。一个是小分子配体，另一个是单克隆抗体。J591是我们的单克隆抗体，对表达PSMA的细胞有很好的靶向性，并有助于细胞内化。这种单克隆抗体将遍布全身，并携带锕-225，这是一种有效的放射性核素。随着抗体到达你想让它去的地方，它会带着它的有效载荷，也就是放射性核素。

这很重要。mCRPC患者的体内任何地方都可能患有癌症，您希望能够靶向到这些癌症，你可以用J591这样的抗体有效地做到这一点，并携带一种强效放射性核素。这是这种药物效力的一个优点，它的路径长度很短。虽然你释放的能量很高，即使是对细胞的一次撞击也会导致双链DNA断裂和细胞死亡，但路径长度很短，因此你的毒性可能会更低，因为药物不会偏离你想要的位置。这在任何患有癌症的患者身上都是如此。这通常发生在骨骼和淋巴结中，但也发生在疾病的内脏部位，如肝脏和肺部。

你能解释一下这项研究的设计和方法吗?

我们提供的数据是我们的1期研究，研究对象是所有mCRPC患者之前没有接触过Lu-177-PSMA-617的患者。这些患者均为既往接受过基于紫杉烷抗肿瘤化疗的男性，其中一半患者既往接受过2种或2种以上雄激素受体信号抑制剂，但每个人至少需要接受1种。本研究设计为3+3剂量递增。

与导致PSMA 617批准的VISION研究[NCT03511664]相比，本研究需要注意的一个关键点是，PSMA PET成像是在基线时进行的，是筛查标准的一部分。但扫描中的阳性并不需要被纳入这项研究。这一点很重要，因为你基本上可以把几乎任何患有mCRPC的患者放在这项研究中，并能够概括我们观察到的结果。在剂量递增中，我们有3个队列，在看到毒性后，我们增加了第四个队列。这就是我们确定推荐的第2阶段剂量的方法。

在AACR 2023期间，你展示了哪些成果?

每当我们进行I期研究时，每个人都对初步疗效的证据感兴趣。但是这些研究的主要目的是确定剂量限制毒性，以及推荐的II期剂量，这些都是在我们的研究中确定的。

关于剂量限制性毒性[DLT]期，我们将该期定义为首次给药后的8周，在单个周期内，以剂量强化分次给药方案给药两次，一次在第1天，一次在第15天。我们特别观察了与中性粒细胞减少症、血小板减少症相关的DLT，以及可能导致第二次给药延迟2周以上的任何级别的毒性。在剂量递增中，我们观察到最高剂量为2 DLTs。一名患者患有4级血小板减少症，该患者之前接受过PSMA 617放射性配体治疗。然后，在2级血小板减少症患者中进行第二次DLT，导致第二次给药延迟超过2周。在此之后，我们确实如前所述修改了方案，并采用了中间剂量，即120 kg的2.5倍剂量组，分两次给药。在该组中，6名患者接受了治疗，仅观察到1例DLT，为4级血小板减少症。

我提到的4级血小板减少症是短暂且可逆的。我上个月见过这个病人。他的血小板现在恢复正常，没有严重的非血液学毒性，疲劳和疼痛发作也很常见，但都是1级或2级。

就疗效而言，我们观察到PSA变化的疗效非常好。在可评估的接受治疗的患者中，我们发现几乎每个患者的PSA都有所下降，通常PSA下降50%或90%。在PSA下降50%的患者中，16人中有12人被确认为PSA50，其中1人仍在等待确认PSA。

我们还看到了对循环肿瘤细胞的良好疗效。有14名患者在基线时有CTC，在12周时可以进行改变。总体而言，我们看到了良好的反应。

更详细地说，大多数患者确实有CTC反应。在基线时有可变CTC的患者中，几乎80%的患者有任何CTC反应。在12周时，超过50%的患者CTC计数下降了50%或更多。还有5名患者在基线时表现不佳，其中2人转为良好。我认为最令人兴奋的是，在11名以检测到CTC为基线的患者中，其中6人在12周时检测不到CTC，符合良好的反应。

这项研究的下一步是什么?

我们已确定推荐的II期剂量为120 KBq/kg，分次给药。我们正在用那个剂量进行II期研究。

II期将会发生一些重要的变化。一个是增加了放射性配体特异性患者报告的结果。这很好，因为我们可以观察不良事件是否与化疗或靶向药物或AR信号通路上的其他因素不同。这一患者报告的结果是专门为放射性核素治疗量身定制的。我认为强调这一点很重要，这使我们能够更好地照顾这些患者，因为这已经成为一种更常见的方式。第二个变化是引入了α粒子放射剂量测定法。这将使用钫和铋的多时间点规范来完成。使用剂量测定法将允许我们测量和计算接收到的放射性剂量，而不是仅仅传递的放射性剂量，我认为这是很重要的，因为我们将更普遍地使用α辐射源。