据德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员称，CodeBreaK100研究II期队列的结果显示，用KRASG12C抑制剂sotorasib治疗以前接受过治疗的KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者取得了37.1%的客观反应率和12.5个月的中位总生存期。这些发现今天在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，并发表在《新英格兰医学杂志》上。试验结果表明，这种靶向疗法在大量预处理的患者群体中是安全和可容忍的。报告的研究结果使索托拉西成为第一个在注册的II期临床试验中表现出总生存期优势的KRASG12C抑制剂。
根据之前报道的CodeBreaK100试验结果，Sotorasib（索托拉西）于2021年5月28日被美国食品和药物管理局批准。它是有史以来第一个获得监管部门批准的直接KRAS抑制剂。
"30多年来，KRAS一直是一个难以捉摸的治疗目标，并被认为是'不可治愈的'。这项试验提供了令人信服的证据，表明突变的KRAS可以被成功地、有选择地靶向，从而有意义地延长生存期，而不影响生活质量，"领衔作者、胸/头颈肿瘤内科助理教授FerdinandosSkoulidis医学博士说。"这些结果以及sotorasib的监管批准，对于KRASG12C突变的肺癌患者来说是一个重要的里程碑，他们现在有了一个被批准的靶向治疗选择。"
KRAS是NSCLC中最常见的致癌驱动因素，发现有25-30%的患者发生突变。Sotorasib(AMG510)是一种不可逆的选择性小分子抑制剂，针对一种特定类型的突变KRAS蛋白，称为KRASG12C，在所有肺腺癌中约有13%发现。
研究显示了快速、持久的临床疗效和可容忍的副作用
这项单臂多中心试验招募了126名局部晚期或转移性KRASG12C突变NSCLC患者，这些患者在接受免疫检查点抑制剂和/或基于铂金的化疗后出现了进展。Sotorasib是一种每日一次的口服药物。主要终点是客观反应，由独立的中央审查评估。
该研究发现46名患者（37.1%）有客观反应，包括4个完全反应（3.2%）和42个部分反应（33.9%）。100名患者（80.6%）的疾病得到控制，肿瘤缩小或保持稳定。中位总生存期为12.5个月，中位反应时间为11.1个月，中位无进展生存期为6.8个月。
毒性是可控的，主要是低级别的，只有9名患者（7.1%）因治疗相关的不良事件而停止治疗。在88名发生治疗相关不良事件的患者（69.8%）中，25人（19.8%）为3级事件，1人（0.8%）为4级事件。
研究参与者的中位年龄为63.5岁，男性和女性的比例相当（50%）。大多数患者（81.7%）是白人，其次是亚裔（15.1%）、黑人（1.6%）和其他种族（1.6%）。患者以前接受过最多三线治疗，96.8%的患者有转移性疾病。共有81%的患者之前同时接受了基于铂金的化疗和免疫检查点抑制剂。
"Skoulidis说："在10名患者中，有8名患者的肿瘤要么缩小，要么保持稳定，而且这些患者的症状经常得到改善。"他们能够过上更长、更积极的生活，因为这种靶向治疗不伴有任何会对患者生活质量产生不利影响的主要毒副作用。"
索托拉西布在具有挑战性的亚组中有效，更多研究正在进行中
该研究还分析了分子亚组之间的反应，发现在STK11共同突变的患者中，没有同时出现KEAP1的突变，结果特别令人鼓舞。这组患者50%的客观反应率和11个月的中位无进展生存期值得注意，因为STK11突变的肿瘤往往对标准的护理疗法反应不佳，包括免疫疗法和化学疗法。
研究人员发现，在其他分子亚组中也有对索托拉西布的反应。该药物在具有与年龄、以前的治疗方法和其他人口统计学相关的各种基线特征的患者中显示出广泛和一致的活性。
"Skoulidis说："这些研究结果改变了实践，但我们的工作还没有完成。"我们正在进行广泛的努力，以了解对索多拉西布反应的决定因素，并确定可能的耐药机制的全部特征。这些结果代表了我们在对抗KRAS突变型肿瘤的过程中迈出的基础性一步，并可能成为更有效的联合治疗方案的垫脚石。未来看起来很有希望"。
