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不同的治疗方式比较
有研究比较了被动散射(PS)或笔形束扫描(PBS)质子技术后的临床结局。在这项回顾性分析中，103例HCC患者进行了倾向评分匹配(33例PBS与70例PS)，但未发现结局差异，2年OS率为86.4%，放射性肝损伤(RILD)发展率相似(PBS：3%，PS：2.9%，P=1)。
将质子治疗与其他局部治疗方式进行比较，如经动脉化疗栓塞(TACE)、射频消融(RFA)和手术切除。一项随机临床试验中，69例HCC患者接受了PT(33例，剂量：70.2 Gy/15分次)或TACE(36例)。虽然PT导致2年LC和PFS率更高，但未达到统计学意义(LC：88% vs.45%，PFS：48% vs. 31%，P=0.06)，且2年OS率无差异。然而，与TACE相比，PT确实显著缩短了住院时间(24天vs. 166天，P<0.001)。
在另一项Ⅲ期非劣效性随机试验中，纳入了144例患有不超过2个直径小的复发性HCC肿瘤的患者，并随机分配接受PT或RFA，同时在不可行的情况下允许交叉。PT被证明是有效的，因为2年、3年和4年LPFS率满足预定的有效性标准。
可手术的肿瘤患者研究中比较了PT和手术切除。选择了最大直径为10 cm且无血管侵犯的单个结节性HCC患者(31例PT与314例手术切除)。接受手术的患者的中位生存期明显更长(104.1个月vs. 64.6个月，P=0.008)，此外还有更长但无统计学意义的无复发生存期(33.8个月vs. 14.0个月，P=0.099)。
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质子与光子治疗比较
目前，没有已发表的比较质子与光子放射治疗HCC的随机对照数据。2015年的系统回顾和荟萃分析在审查了73个队列的结果后发现，与常规放疗相比，接受带电粒子治疗治疗的患者的肿瘤学结果有所改善。然而，这些结果与SBRT的结果相当。带电粒子治疗的不良反应也较低。后来回顾性分析发现PT的优越性，133例接受PT或光子治疗的无法切除的HCC患者的结果，PT组的2年OS率更高(59.1% vs. 28.6%，调整后的HR=0.47，P=0.008)并且发生非经典RILD率显著降低(OR：0.26，P=0.03)。值得注意的是，发生非经典RILD与较差的OS相关(调整后的HR：3.83，P<0.001)，这表明质子放疗改善的生存率可能与质子放疗可更好地保护肝脏以及降低进展为肝衰竭的风险有关。一项倾向匹配分析证实了这一点，除了质子的生存优势(HR=0.56，P=0.032)和较低的RILD风险(11.8% vs. 36%，P=0.004)，PT提供了比光子处理更高的BED(中位数：96.56 GyE vs.62.5 Gy，P<0.001)。尽管如此，一项回顾性分析比较HCC患者的PT(71例，98 GyE)和光子SBRT(918例，100 Gy)。质子治疗组的1年总生存率(76.5% vs. 64.3%)和 3 年总生存率(36.7% vs. 30%)更长(P= 0.01)。值得注意的是，此类研究中存活率的差异可能是由于质子治疗的不良反应发生率较低以及患者特征的异质性。这些患者的基线特征并不相似，接受质子治疗的患者可能有更大的肿瘤。需要随机试验来更好地评估生存结果。
前瞻性试验
目前，正在进行的前瞻性试验鉴于回顾性数据，NRG Oncology(NRG-GI003)的一项Ⅲ期随机试验目前在比较无法切除或局部复发的HCC患者接受质子或光子治疗的总生存期。另一项Ⅲ期随机试验将比较PT或RFA后的局部控制率，见表2。目前正在进行的研究有Ⅱ期单组分配研究，评估不可切除HCC的2年OS、伴门静脉肿瘤血栓形成(PVTT)的HCC 患者的1年OS，以及PT后4个月的RILD率。一项Ⅱ期试验研究分五次给药的SBPT对Ⅰ~ⅢB期或复发性HCC的毒性特征。
发展中的全身治疗方案
十多年来，索拉非尼单独使用一直是无法切除的晚期HCC患者主要的全身治疗方法，最近有报道称，新药物的发现使治疗发生了重大改变。IMbrave150试验证明，基于免疫的组合治疗在晚期HCC中取得了优异的结果，该试验表明与索拉非尼相比，使用阿特珠单抗联合贝伐珠单抗可提高生存率。基于免疫的新组合用于晚期HCC的前景继续扩大。一项大型随机Ⅲ期HIMALAYA试验表明，杜瓦卢马布不逊于索拉非尼，且安全性良好。与索拉非尼相比，杜瓦卢马布联合替西木单抗作为不可切除的HCC的一线治疗，显示出更好的疗效和更有利的风险获益特征。基于早期临床试验的有希望的结果，帕博利珠单抗联合乐伐替尼也有可能成为一种新的治疗选择。研究免疫检查点抑制剂反应的预测因子，例如程序性死亡配体 1(PD-L1)、肠道微生物组、微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤突变负荷(TMB)，可使HCC患者从免疫治疗中获得最大益处。
对于Child-Pugh B级的晚期HCC患者，一项多中心回顾性分析表明，节律性使用卡培他滨治疗是Child-Pugh B级HCC患者的安全选择，其潜在的抗肿瘤活性值得前瞻性评估。
目前有几项正在进行的试验(如NCT03482102和NCT03203304)联合免疫治疗和光子放射治疗治疗HCC。在不可切除的HCC治疗模式不断变化的背景下，未来的放射治疗研究应考虑不断发展的全身治疗方案及其对结果的影响。
讨论与结论
放射治疗是不可切除的HCC患者使用的一种重要的局部治疗方式。HCC的局部控制对减缓或预防疾病进展以及随后进展为肝衰竭至关重要。尽管现代系列光子立体定向消融放疗在HCC治疗中显示出色的局部控制结果 ，但质子具有剂量学优势，尤其是在某些临床情况下。越来越多的证据支持使用质子治疗，多项剂量学研究表明，质子在保护附近处于危险中的器官(即正常肝实质)并随后降低放射性肝损伤的风险方面具有优势。这在治疗巨大肿瘤(大小超过6~7 cm)尤其重要，尤其是肝中央或肝顶肿瘤。对于肝功能相对较差(Child–Pugh B)或正常肝脏储备较小的患者，例如接受过其他局部治疗的患者，质子治疗也可能优于光子治疗。质子治疗比光子治疗更具优势的另一种情况是多灶性HCC的序贯或同步治疗，在这种情况下，我们通常会受到剩余正常肝脏组织受照射剂量的限制。
我们一直在使用调强放射治疗(IMRT)或质子放射治疗HCC患者。巨大肿瘤、多灶性或Child–Pugh评分≥B7的HCC患者，强烈考虑质子治疗。再程照射和肿瘤/肝脏组织比值高患者由于IMRT无法满足肝脏组织和平均肝脏剂量限制，也是质子治疗的适应证。
在回顾性分析中，与光子治疗相比，质子治疗与较低的毒性和更高的生存率相关。目前正在进行进一步的研究，包括质子与光子治疗HCC的随机试验，以更好地为临床决策提供信息。
